Resident Evil 5 foi lançado em março de 2009 para Xbox  e Playstation 3 e Pc e estabeleceu parâmetros para a série. Com gráficos em alta definição e jogabilidade aprimorada, o game traz uma trama que fecha diversos arcos na história dos jogos anteriores, ao mesmo tempo em que apresenta uma nova jogabilidade, planejada para dois jogadores, que podem se unir tanto via internet, quanto offline, com tela dividida. O enredo traz de volta o personagem Chris Redfiel, agora um ativista da empresa B.S.A.A. que deve investigar uma pequena cidade africana que está sob contágio de uma forma avançada do Las Plagas. Enquanto isso, o vilão principal da saga, Albert Wesker, age nas sombras colocando em prática um novo plano que pode causar a extinção da humanidade na terra.

O título ganhou uma expansão em 2010, um ano depois de seu lançamento. Intitulada Resident Evil 5 Gold Edition, o game traz diversos extras adicionais, como dois cenários inéditos, novas roupas alternativas e o modo The Mercenaries Reunion.